Numerose evidenze scientifiche hanno dimostrato negli anni come, al contrario, uomo e donna siano individui differenti, caratterizzati da manifestazioni cliniche delle malattie e risposte ai trattamenti farmacologici spesso non sovrapponibili.

La prima descrizione di una differenza di genere, in campo farmacologico, risale al 1932 quando Nicholas e Barrow evidenziarono che nel ratto la dose ipnoinducente di barbiturici era del 50% inferiore nelle femmine rispetto ai maschi, coniando per la prima volta l’espressione “farmacologia di genere”, il cui obiettivo è quello di analizzare l’impatto del farmaco sul genere umano da un punto di vista fisiologico, patofisiologico e clinico.

Insieme all’età, alle abitudini del soggetto (es. fumo, assunzione di alcool ecc), ai fattori ambientali, ai polimorfismi genici, alle patologie concomitanti e alla relativa politerapia, il sesso del paziente è oggi considerato uno dei fattori che influenza maggiormente la risposta a un trattamento farmacologico, sia da un punto di vista farmacocinetico che farmacodinamico.

Quest’ultimo in particolare, dato l’eterogeneo numero di recettori tra i differenti sessi, riveste un ruolo fondamentale nella diversa trasduzione del segnale.

Dal punto di vista farmacocinetico si possono invece avere risposte differenti alla terapia in atto in tutte le fasi interessate: assorbimento e biodisponibilità, legame farmaco-proteico, volume di distribuzione, metabolismo ed escrezione.

La sperimentazione clinica Non meno importanti risultano alcune condizioni specifiche che influenzano la risposta farmacologica della donna:

• alterazioni dei livelli degli ormoni sessuali (modificazioni legate al ciclo, uso della pillola contraccettiva, terapia sostitutiva in menopausa)

• gravidanza

• menopausa

Fino agli anni Novanta, le linee guida non prevedevano il reclutamento delle donne nelle fasi della sperimentazione clinica dei farmaci. Le preoccupazioni maggiori associate a tale decisione erano legate a una possibile gravidanza e il conseguente rischio di tossicità e/o teratogenicità sul feto (es. aborto, malformazioni congenite, ritardo nello sviluppo, deficit neurofunzionale, tossicità neonatale).

Solo nel 1993 la Fda suggerì l’inclusione delle donne nei protocolli di sperimentazione, al fine di garantire una rappresentanza più omogenea tra i due sessi, che fosse quante più possibile proporzionale all’incidenza della malattia. Ancora oggi le donne sono rappresentate in percentuali minoritarie durante le fasi II e III della sperimentazione clinica dei farmaci.

Il paradosso del caso? Le donne assumono più farmaci, ricorrono maggiormente al Ssn e si sottopongono a più interventi chirurgici rispetto all’uomo, nonostante le minori garanzie per un appropriato utilizzo dei farmaci in termini di efficacia, tollerabilità e sicurezza.

Trattamenti farmacologici e differenze di genere Si riportano di seguito degli esempi su differenze di genere associate ad alcune patologie nell’ambito della normale pratica clinica:

1) L’incidenza della malattia cardiovascolare è più bassa nelle donne (fino alla menopausa) rispetto a quella osservata negli uomini.  Con l’avanzare dell’età le differenze tra i due sessi si riducono e tale frequenza diventa maggiore nel sesso femminile rispetto a quello maschile, in virtù delle modifiche endocrino-metaboliche dovute alla perdita della protezione estrogenica. I più importanti fattori di rischio nella donna sono rappresentati dal fumo di sigaretta e dalla malattia diabetica, mentre tra gli uomini contano di più i livelli di colesterolo totale e la patologia ipertensiva. La malattia cardiovascolare rappresenta la prima causa di mortalità nella popolazione femminile nonostante esista una sottovalutazione del problema, dovuto alla percezione sbagliata che la cardiopatia ischemica non sia “una malattia delle donne”. Uno studio condotto dall’American Heart Association ha infatti dimostrato che solo il 13% delle donne percepisce le malattie cardiovascolari come il più importante problema di salute da trattare. Nei confronti di tale patologia l’attenzione per lo più avviene in una fase troppo avanzata, oppure le strategie diagnostiche e terapeutiche non sembrano essere offerte in maniera simile a entrambi i sessi;

2) Studi condotti sulla terapia a base di statine, utilizzate per abbassare i valori del colesterolo LDL, non mostrano differenze di efficacia significative tra uomini e donne. Casi di rabdomiolisi indotti da cerivastatina hanno comunque interessato maggiormente il sesso femminile rispetto a quello maschile. Nel caso delle donne, e in particolare quelle in post-menopausa, l’utilizzo di statine è stato associato a un aumentato rischio di diabete mellito di tipo 2. Inoltre, alcuni ricercatori dell’Università di San Diego (California), hanno recentemente ipotizzato che il trattamento con statine possa influenzare il comportamento: nelle donne è stato osservato infatti un aumento significativo dell’aggressività, contrariamente a quanto osservato tra gli uomini che invece ne hanno registrato un calo. Le cause alla base del potenziale nesso di causalità con la somministrazione di statine sono tuttavia ancora da chiarire;

3) Nel genere femminile si osserva una netta prevalenza dei disturbi psichiatrici e in particolare il disturbo depressivo mostra una frequenza doppia rispetto all’uomo. Alcuni lavori sottolineano una migliore risposta farmacologica delle donne al trattamento con farmaci Ssri (Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina) e Imao (Inibitori delle Monoamminoossidasi), rispetto ai maschi che sembrano invece rispondere meglio alla terapia a base di triciclici. La differente distribuzione dei sottotipi di depressione nei due sessi potrebbe spiegare questa variabilità di risposta.

Gli effetti avversi “preferiscono” le donne Le differenze di genere giocano un ruolo importante nella farmacovigilanza. Le maggiori segnalazioni di reazioni avverse da farmaci (Adr) riguardano infatti le donne. Numerosi lavori scientifici sostengono che queste ultime siano più predisposte degli uomini a sviluppare Adr: sindrome del Qt lungo, danni epatici, reazioni neuropsichiatriche, gastrointestinali e cutanee (tabella). La maggiore sensibilità nella donna a sviluppare Adr è una questione ancora non del tutto risolta e non può essere attribuita a sole differenze cliniche (es. morbilità o gravita della malattia).

Potrebbero incidere altri aspetti come per esempio classi di farmaci usati, età e stato fisiologico della donna oltre a una maggiore attenzione a riconoscere e ricordare i sintomi e conseguente tendenza a comunicarli al medico.

La conoscenza delle differenze non solo da un punto di vista anatomico, ma anche rispetto a fattori come peso, percentuale di grasso corporeo, enzimi epatici, ormoni sessuali e alle variabili determinate dall’ambiente, dal tipo di società, dall’educazione, dalla cultura e dalla psicologia dell’individuo, deve favorire un sempre migliore approccio preventivo e terapeutico inteso a tutelare la salute della donna.

L’ONU, l’Unione Europea e l’OMS raccomandano che la differenza di genere sia tenuta presente nella programmazione delle politiche sanitare affinché ci sia un’equità non solo per l’accesso alle cure ma anche per la ricerca della loro appropriatezza, al fine di poter disporre di politiche preventive e di terapie consone al genere femminile.

Le disuguaglianze tra i due sessi potrebbero essere annullate attraverso la conoscenza delle diversità correlate al sesso/genere, che potrà in futuro consentire lo sviluppo di un “farmaco su misura” per uomini e donne.

Oggi sono a disposizione alcuni presidi o dispositivi medici, studiati e realizzati nel rispetto della specificità femminile, e quindi più idonei per curare la salute delle donne nel rispetto della specificità biologica, attraverso la valutazione di tutti i parametri correlati ai vari fattori e ai differenti fabbisogni durante le fasi della vita della donna (ciclo mestruale, fase del concepimento, allattamento al seno, menopausa, osteoporosi, alterazioni del metabolismo endocrino, osteoarticolare, immunitario, cardiovascolare) senza controindicazioni.